Hogy aktiválja a Mangekyou Sharingan-t, Itachi megölte a legjobb barátját. Később lemészárolta az egész klánját. A hazatérő Sasuke látta a holttesteket és a szülei fölött álló bátyját. Itachi úgy döntött, hogy életben hagyja őt. Sasuke megfogadta hogy megöli őt, kerül amibe kerül. Ezután Itachi csatlakozott az Akatsukihoz. Céljuk, hogy begyűjtsék a Naruto-ban rejlő Kilencfarkú Rókadémont.
Itachi Sasuke idősebb testvére, akire Szaszuke felnézett, mert Itachi már 7 évesen az akadémia legjobbja lett, körübelül nyolc évesen tudta használni a Sharingant,10 évesen lett chunnin, és 13 évesen ANBU vezetővé vált. Az apja büszke volt rá. Viszont egyre furcsábban kezdett viselkedni, és nagyon ellenséges lett. Végül megölte az egész klánját, még a szüleit is, kivéve Sasuke-t, megnyomorítva őt lelkileg. Később kiderül, hogy csatlakozott az Akatsuki-hoz, és Kisame társa lett. Végül kiderül hogy azért ölte meg klánját, mert puccsot szerveztek Konoha ellen, Sasuke-t pedig azért hagyta életben, mert "Nem tudta megölni a drága kisöccsét".
Mint a legtöbb Uchiha, Itachi is tűz elemű ninjutsukra specializálódott főként. Emelett kedvenc támadásai közé tartozik az ellenfél genjutsuba ejtése.
Itachi vérvonal képessége lévén képes a Sharingan használatára. A Mangekyou Sharingan segítségével pedig képes irányítani a Kilencfarkú Rókadémont. Továbbá képes használni az Amaterasut(erős tűz elemű ninjutsu), Suusanoot(Egy Tengu lélek, mely minden sebzéstől megvédi, és mindent lemészárol ha használója úgy akarja) és Tsukuyomit(A legerősebb genjutsu, melyből csak egy tökéletes sharingannal rendelkező Uchiha képes kiszabadulni).